结核病[2]又叫“痨病”，是仅次于COVID-19的第二大传染性杀手，主要通过⻜沫传播。患者可能⻓期咳嗽，咳出的黏液带血，其肺部能检测出病原菌。据估计，2022年共有130万人死于结核病，全球约有四分之一的人口已经感染结核杆菌，大约5%至10%的感染者最终会出现症状并发展为结核病，感染但尚未发病的人没有传染性。
肺结核患者肺部能检测出结核分枝杆菌
引起结核病的病原菌是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB），俗称结核杆菌（tubercle bacillus），可通过呼吸道、消化道或皮肤损伤侵入易感机体，引起多种组织器官的结核病，其中最为常⻅的是通过呼吸道引起肺结核。
结核分枝杆菌会破坏宿主细胞中的溶酶体，这是其致病能力的关键。溶酶体[3]是细胞内膜系统中的重要组成部分，这些单层膜的囊状器官内含有多种水解酶，在弱酸性环境（通常为pH值4.5-5.0）中能够有效分解和回收细胞成分，并分解被细胞内化的细菌和病毒，有助于清除异物并保持细胞内环境的稳定。然而，如果溶酶体膜因物理应激、化学损伤或病原体而受损，水解酶的释放可能会降解细胞成分或引发细胞死亡。
酶体膜损伤后的修复、移除和替换[4]
细胞在应对溶酶体损伤时采用多种机制进行修复和维持细胞稳态[4]。转运必需内体分选复合物（Endosomal Sorting Complex Required for Transport, ESCRT）可以修复受损的溶酶体膜；自噬（Autophagy）可以清除受损的溶酶体；转录因子EB（Transcription Factor EB，TFEB） 的激活促进溶酶体生成和水解酶合成，加速溶酶体的更新。
Repair or Remove？这是个问题
溶酶体膜受损后的命运受多种因素影响，包括损伤程度和性质、细胞状态、ESCRT复合体活性、自噬调控以及外部环境条件等。轻微损伤可能触发修复机制，而严重损伤可能导致清除受损溶酶体。资源充足的环境可能更有利于修复，而资源匮乏或压力较大的环境则可能促使细胞选择清除受损溶酶体。
应激颗粒为渗漏的溶酶体提供急救[5]
最近，Maximiliano G. Gutierrez团队[6]发现应激颗粒可以在溶酶体膜受损部位迅速凝聚，就像给伤口贴上超级坚固的“创可贴”，堵住膜上的小洞，阻止溶酶体内的物质外泄，维持溶酶体和细胞内部环境的稳定性，有利于溶酶体修复工作的开展。
应激颗粒是一种无膜细胞器，由RNA和蛋白质通过液-液相分离过程自发凝聚而成，犹如水中凝聚的油滴。Ras GTP酶激活蛋白相互作用蛋白（Ras GTPase-activating protein-binding protein, G3BP）是应激颗粒形成的关键因子，也可以作为应激颗粒的标志物。
Gutierrez团队[6]发现，pH值的下降可以触发G3BP1与RNA的凝聚，在损伤部位初步形成分子塞，随后发生膜浸润（membrane wetting），沿着囊泡膜表面扩散，进一步促进膜的稳定和修复。在巨噬细胞和小鼠模型中，结核分枝杆菌感染引发了溶酶体相关应激颗粒的形成；而在G3BP敲除的巨噬细胞中，溶酶体在急性损伤后的恢复能力下降，结核分枝杆菌的复制能力则显著增强。这表明应激颗粒在结核分枝杆菌感染中发挥了一定的抵抗作用，可能有助于限制病菌的复制和传播。
全球结核病疫情形式仍然严峻，到2030年终止结核病流行是联合国可持续发展目标的卫生相关目标之一。结核分枝杆菌是引起结核病的病原菌，会破坏宿主细胞中的溶酶体，导致细胞受损或死亡。最近的研究开创性地揭示了应激颗粒在溶酶体修复中的关键作用，为治疗结核病提供了新的思路和方法。未来，相信我们能够找到更有效的预防和治疗策略。
参考资料：
[1]. Witt M, Szklener A, Marchwica W, Dobosz T. Disease not genetic but infectious: multiple tuberculomas and fibrinous pericarditis as symptoms pathognomonic for tuberculosis of Frederic Chopin. J Appl Genet. 2018;59(4):471-473.
[2]. 结核病 (who.int)
[3]. 溶酶体 - 维基百科，自由的百科全书 (wikipedia.org)
[4]. Jia J, Claude-Taupin A, Gu Y, et al. Galectin-3 Coordinates a Cellular System for Lysosomal Repair and Removal. Dev Cell. 2020;52(1):69-87.e8.
[5]. Plassmeyer SP, Holehouse AS. Stress granules offer first aid for leaky organelles. Nature. 2023;623(7989):919-920.
[6]. Bussi C, Mangiarotti A, Vanhille-Campos C, et al. Stress granules plug and stabilize damaged endolysosomal membranes [published correction appears in Nature. 2023 Nov 22;:]. Nature. 2023;623(7989):1062-1069.
撰稿：闫润
审核：Genes & Diseases 新媒体